阿利西尤单抗是一种针对PCSK9的单克隆抗体，能够结合并清除血浆中游离的PCSK9，使循环到肝细胞表面的LDLR增加，进而更多地清除血浆中LDL-C（见图1）。ODYSSEY OUTCOMES研究[1]是一项国际、多中心、双盲随机对照试验，旨在评估阿利西尤单抗对近期（1~12个月内）发生过急性冠状动脉综合征（ACS），且接受过最大耐受剂量他汀治疗（阿托伐他汀40~80 mg，瑞舒伐他汀20~40 mg）患者的疗效。但是对于ACS患者，是否合并的代谢危险因子越多，使用阿利西尤单抗的获益就越大尚不清楚。2021年5月16日ACC会议发布了“急性冠脉综合征患者代谢危险因素及阿利西尤单抗对心血管事件的影响：ODYSSEY OUTCOMES随机对照试验分析”，提示：代谢危险因子≥3个的患者，阿利西尤单抗能降低更多的主要不良心血管事件（MACE）事件。

 

 

注：低密度脂蛋白受体（LDLR）前蛋白枯草杆菌/丝氨酸蛋白酶9（PCSK9）

 

    图1. PCSK9单克隆抗体的机制

 

 

 

    在ODYSSEY OUTCOMES试验中，18 924名接受最大耐受剂量他汀治疗的近期ACS患者，与安慰剂相比，使用阿利西尤单抗降低了MACE的风险。研究者分析了代谢危险因子（MetRF）与发生MACE风险的关系，并根据MetRF个数分析阿利西尤单抗对MACE的影响。

 

 

    MetRF有以下几个：血压≥130/85 mm Hg或正在使用降压药；甘油三酯≥150 mg/dl；高密度脂蛋白胆固醇<40/50 mg/dl（男/女）；空腹血糖≥100 mg/dl或正在使用降糖药；体重指数（BMI）≥30 kg/m2。比较总人群中阿利西尤单抗对MetRF≥3个或者<3个的亚组的疗效，以及在排除糖尿病患者后阿利西尤单抗对MetRF≥3个或者<3个的亚组的疗效。

 

 

    在安慰剂组中，MACE的风险随着MetRF数目的增加而增加（风险比[HR]1.19，95%可信区间[CI]1.13-1.24/MetRF）。和MetRF<3的患者相比，MetRF≥3个的患者发生MACE的风险更高（3年Kaplan-Meier估计为13.5%， MetRF<3个的为9.5%；HR=1.43，95%CI：1.27~1.61）。和使用安慰剂相比，阿利西尤单抗降低了MetRF≥3个的患者（n=7 741）的MACE风险（HR=0.80，95%CI：0.70~0.91），并有降低MetRF<3个的患者（n=11 183）的MACE风险的倾向（HR=0.90，95%CI：0.79~1.01；P交互=0.208）。在排除糖尿病患者后，阿利西尤单抗对MetRF≥3个的患者的MACE风险下降更加明显（HR=0.72，95%CI  0.59~0.89），对MetRF<3的患者的MACE风险有减低趋势，但无统计差异（HR=0.93，95%CI 0.81~1.07，P交互=0.055）（见图2）。

 

 

图2. 不管有无排除糖尿病的患者，阿利西尤单抗对于MetRF大于3的近期ACS患者均有更大的MACE事件降低

 

 

 

    1年内诊断ACS的患者发生MACE的风险与MetRF个数呈正相关。阿利西尤单抗对于MetRF≥3的患者减少MACE作用更为明显。

 

 

    1、本研究发现在安慰剂组中，MetRF每增加一个，患者的MACE风险增加19%，而MetRF≥3个的患者相对于MetRF＜3个的患者MACE增加43%。

 

    2、根据ODYSSEY OUTCOMES研究中患者是否有糖尿病进行亚组分析，发现糖尿病亚组使用阿利西尤单抗能够得到更多获益，阿利西尤单抗组MACE发生率降低16%[2]（14.1% vs.16.4%；HR=0.84；95%CI：0.74～0.97）；而在排除糖尿病这一危险因素后，和MetRF<3的患者比，阿利西尤单抗对MetRF≥3个的患者有更大的MACE下降的作用。

 

    3、ODYSSEY OUTCOMES 亚组分析还发现，阿利西尤单抗显著降低既往CABG史[3]、基线LDL-C≥100 mg/dl[4]、多血管床病变史[5]患者MACE分别为27%、28%、36%。总体可以看出越高危的患者，获益越大。根据本研究的发现，在临床中除了优先考虑有糖尿病史、既往CABG史、基线LDL-C≥100 mg/dl、多血管床病变史的患者使用阿利西尤单抗外，还应该优先考虑MetRF≥3个的患者使用阿利西尤单抗。

 

 

    ODYSSEY OUTCOMES试验于2012年11月到2017年11月期间入组来自57个国家1315个中心的患者18924例（包括中国631例），随机接受阿利西尤单抗（n=9462）或安慰剂（n=9462）治疗。中位随访时间为2.8年，部分患者治疗时间长达5年。为避免低密度胆固醇（LDL-C）过度降低，ODYSSEY OUTCOMES研究设制降脂目标区间为25-50mg/dl。其主要研究的结果1.相较于安慰剂，治疗第12个月，阿利西尤单抗组LDL-C降幅为61.0%、48个月后为54.7%；2. 阿利西尤单抗组主要心血管不良事件(MACE)发生率降低了15%（9.5% vs.11.1%；HR，0.85；95%CI，0.78-0.93，P<0.001）；3.阿利西尤单抗组全因死亡风险降低了15%※? （3.5% vs.4.1%；HR，0.85；95% CI，0.73-0.98，P=0.026）。※ 在分层检验分析下仅具有名义上的统计学差异；? 因关键次要终点预先设定的层次结构中，全因死亡紧随冠心病死亡和心血管死亡，故全因死亡率的P值被认为是名义上的。

 

    Ray KK， et al. Lancet Diabetes Endocrinol， 2019; 7: 618-28.

 

    Data from ACC 2019: Patients With Acute Coronary Syndrome， Elevated Atherogenic Lipoproteins， and Prior Coronary.

 

    Schwartz GG， et al. N Engl J Med. 2018;379(22):2097-2107.

 

    Jukema JW， et al. J Am Coll Cardiol. 2019;S0735-1097(19)33921-X.

 

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    专家简介

 

 

    张俊峰，上海第九人民医院心内科执行主任，医学博士、研究生导师、主任医师。上海医学会心血管分会、科普分会委员，上海医师协会心血管分会委员，上海中西医结合学会心血管分会委员；上海中医药学会介入心脏病学分会副主任委员；OCC东方直播室负责人，CIT工作组成员。

 

    擅长高血压、心肌病、心衰、房颤的诊治，冠心病介入治疗和左心耳封堵。近年来专注于血栓形成和抗栓领域的研究，承担国家自然基金面上项目、上海自然基金、上海申康市级医院适宜技术推广应用等项目多项，获国家发明专利授权2项、实用新型专利授权2项，美国发明专利授权1项。