小结

　　基于FFR的理论基础和临床应用依据，推荐对于多支血管病变、血管临界病变、缺乏无创张力影像学资料或结果不匹配病变，常规采用FFR指导PCI。

　　反方观点：PCI不应在FFR指导下进行

　　北京大学第三医院  崔鸣 郭丽君

　　FFR的理论阐述

　　从FAME研究总结出来的FFR理念是建立在对引起心肌缺血的冠状动脉狭窄实施PCI可以减少心脏事件的前提假设之下。但是，这一前提假设并没有充分考虑冠状动脉粥样硬化病变、冠状动脉血流、心肌缺血和心脏事件之间的复杂关系。基于冠状动脉病变特征（例如弥漫性或限局性）和微循环功能的不同，FFR的阈值（0.8）并不一定与心肌缺血相关。因此，认为FFR检查异常的患者和有心肌缺血证据的患者预后相同是不恰当的。我们还忽视了一个更重要和根本的问题，即将患者不良预后仅归因于冠状动脉血流减少诱发的心肌缺血而没有考虑到冠状动脉病变本身（关键混杂变量）的严重程度。激发试验提示心肌缺血与未检出缺血的患者相比，显然预后更差，并且几乎总是和冠状动脉病变相关。究竟是心肌缺血本身还是潜在的冠状动脉病变造成了不良事件风险，很少有研究详细评价二者之间的关系。有研究比较冠状动脉钙化扫描和SPECT或PET的结果发现，尽管负荷心肌灌注结果正常，钙化的粥样硬化斑块的存在仍可增加患者随后心脏事件的风险。荟萃分析数据同样显示，心肌灌注影像正常但有严重冠状动脉钙化患者的年死亡和心肌梗死风险高达2%，相反，冠状动脉造影正常的患者这种事件的风险则低至<0.2%/年。值得注意的是，激发试验显示心肌缺血但没有明显冠状动脉病变的患者的不良事件风险依然很低。WISE研究报道有心肌缺血证据但冠状动脉造影没有阻塞性狭窄的无症状女性经过3年随访心肌梗死或死亡风险并未增加。研究还提示，尽管不能确定钙化斑块负荷预测心肌缺血的临界值，但是，钙化冠状动脉病变和死亡风险间存在近似线性关系。

　　在稳定性冠心病患者中的诸多研究没能确切地证实患者预后与是否存在心肌缺血以及不同治疗策略之间的差异。我们期待即将完成的ISCHEMIA研究能够最终阐明冠状动脉解剖和心肌缺血之间的复杂关系，研究者希望利用这次机会比较缺血评估和病变负荷评估用于指导治疗的价值。

　　基于现有证据可与肯定，心肌缺血相关的心脏事件风险主要是来源于潜在的冠状动脉病变，而并不是缺血本身，目前我们对急性冠状动脉事件病生理学的认识支持这一观点。急性冠状动脉事件发生是由于斑块破裂或侵蚀触发血栓形成造成管腔完全或部分阻塞，随之而来的急性心肌缺血是急性冠状动脉事件的后果而不是原因，它与慢性心绞痛的心肌缺血完全不同（有心肌预适应并且可以很好耐受），可以引发心律失常。

　　综上所述，FFR指导PCI理念的根本前提是基于普遍而错误的假设：即可激发的心肌缺血本身是介入治疗的目标。然而，急性冠状动脉事件病理生理学证据支持冠状动脉粥样硬化病变及其特征是心脏风险的主要决定因素。结合临床试验证据和急性冠状动脉事件发生机制，稳定性冠心病患者治疗目标应该是稳定动脉粥样硬化病变和减少血栓风险，例如危险因素控制、他汀和抗血小板治疗。血运重建仅适用于左主干、严重三支病变伴左室收缩功能障碍，或药物治疗无法控制的严重心绞痛。

　　FFR指导PCI理念的临床研究基础

　　DEFER研究表明了对FFR≥0.75的临界病变实施PCI没有临床获益，但并未证明对FFR＜0.75的临界病变实施PCI与否临床事件率是否存在差异。因此，研究并没有确定FFR检查决定临界病变临床策略决定的价值。

　　FAME研究中最客观的结果应该是FFR指导组的PCI数量少于冠状动脉造影指导组，而两组研究一级终点-患者预后间的差异可被解释为主要源于围术期事件的减少。因此，我们有理由质疑FFR指导PCI是否具有除减少PCI数量外其他更优越的作用？遗憾的是FAME试验设计并不包括这样的对照组，血管造影指导组中无FFR数据，不能给我们更有说服力的证据。与表面印象相反，FAME研究只表明FFR指导仅仅减少了PCI数量及相关的围术期事件，而不能减少独立于血运重建之外的硬终点事件。值得注意的是，由于研究中采用的心肌梗死定义（CK-MB≥3×UNL）比较宽松，导致住院期间（大多数事件发生在此时）心肌梗死发生率显著升高，因此，值得怀疑FAME研究中组间预后差别被明显夸大。

　　图：FAME研究无心肌梗死Kaplan-Meier生存曲线

　　注意：心肌梗死发生率的几乎全部差异可以归咎于发生在随机后最初数天内的事件，即开始血运重建操作的时间，冠状动脉造影指导组实施PCI更加频繁。

　　FAME2研究的目的是进一步验证补充先前研究的证据，而中期结果给我们的启示，即使FFR证明有血液动力学意义的冠状动脉多支血管病变患者，PCI也不能减少其心肌梗死和死亡。因此，FAME 2研究的结论与DEFER研究和FAME研究相互矛盾。

　　综合影响力较大的三个临床研究，FFR指导PCI能否改善患者预后尚难肯定。

　　FFR指导PCI临床意义剖析

　　FAME研究的局限性足够引起我们对FFR指导PCI理念的质疑。实际上，无论FAME研究还是FAME 2研究都不能提供FFR指导PCI减少心肌梗死或死亡的决定性证据。除了减少PCI数量，也没有提供FFR指导优于偶然决策的证据。FFR的益处仅限于能区分触发心绞痛的冠状动脉狭窄，这样的确有助于避免对非缺血病变实施PCI。DEFER和FAME研究表明对非缺血的冠状动脉狭窄实施PCI缺乏价值，这是FFR的主要功绩和正确方向。但FAME研究不幸被误读，将FFR识别血流受限狭窄的价值超越缓解症状，不合理地将这种病变作为诊断和治疗的目标，同时忽略了心脏事件风险的关键决定因素，例如潜在的动脉粥样硬化疾病的本质特征。FAME研究验证了PCI可以缓解稳定性冠心病患者症状，但没有减少心肌梗死和死亡。考虑到目前卫生保健资源的不足，我们应该怀疑每年成千上万的PCI是否合理，因为大多数患者给予药物治疗数月都可以获得同样的症状缓解效果。FFR检查最好应用于药物治疗无效或严重心绞痛，罪犯部位不清的患者。然而符合这些标准的患者极少，所以FFR检查的价值被大大高估了。

　　小结

　　由FAME研究概括总结出来的FFR理念建立在一种普遍误解之上，即认为可激发心肌缺血与不良心脏事件风险之间存在关联。目前证据支持心脏风险主要取决于冠状动脉粥样硬化病变的存在和严重程度，而稳定性冠心病患者可激发心肌缺血仅仅充当潜在冠状动脉病变的中间替代者。和普遍看法相反，没有确定性证据支持可激发心肌缺血是判断预后的独立预测因子，但是强大证据表明粥样硬化病变负荷能够独立预测不良心脏事件。来自FAME研究的两个关键性观察结果对FFR指导PCI减少事件的结论提出挑战：（1）无心肌梗死生存曲线（终点差异的主要构成）明确显示，几乎所有事件均发生在随机（就是说伴随血运重建操作）后的最初数天内；（2）FFR指导的益处主要是由于减少PCI数量及相关心肌梗死事件，没有证据支持FFR指导优于仅仅随机减少PCI数量。对FAME研究的误读，导致我们将血流受限的狭窄作为目标给予诊断和治疗，阻碍了对冠状动脉疾病患者进行恰当的、综合的处理。FFR指导PCI的好处仅限于确保患者介入手术后症状得到缓解，而药物治疗同样可以缓解大多数稳定性心绞痛患者的症状，所以在目前医疗资源有限的情况下，更支持把药物治疗作为默认选项。