《国际循环》：您这次在大会上做了一个有关RAS阻滞剂在糖尿病肾病中应用的复杂性的发言，您能简单描述一下该主题的内容吗？

林善琰教授：目前，全世界大多数发达国家中糖尿病肾病是造成慢性肾功能衰竭的最主要的原因。现在明确知道的治疗糖尿病肾病的主要措施有3个方面：1.严格控制血糖；2.降低血压；3.纠正其他代谢异常。在降压治疗中，极力推荐的是阻断RAS的药物，如血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或其受体阻滞剂（ARB）。推荐理由：第一，这类药物降压效果较好，与其它许多药联用副作用小；第二，此类药物很少引起代谢异常，而其他很多降压药，如利尿剂会引起尿酸增高，钙拮抗剂引起下肢浮肿，β受体阻滞剂可以引起糖代谢异常等。尽管如此，迄今为止，通过降压干预RAS等，它们对糖尿病肾病的进展大致仅减少25%左右。很多患者最后还是会进展成慢性肾功能衰竭，最终由于尿毒症死亡。

为什么实际中的效果与理论上有如此大的差距呢？原因是：1.现在我们发现在心脏组织和肾组织中血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的浓度远比循环中高，例如肾脏中可达40～80倍，所以用于降压治疗的肾素血管紧张素抑制剂的剂量对于治疗糖尿病肾病远远不够。2.现在还发现肾素不仅仅是诱导血管紧张素原变成血管紧张素Ⅰ（AngⅠ），再通过血管紧张素转化酶转化成AngⅡ这样一个作用途径外，它还可通过与其受体结合来催化血管紧张素原变成AngⅠ，并且此作用较未和受体结合时放大很多倍。同时受体结合后还可以直接启动一些信号蛋白，如EARK等导致心、肾病变。3.以往认为醛固酮主要作用就是引起水钠吸收和排钾。现在则发现肾脏本身也可产生醛固酮，从而引起纤维化。随着ACEI/ARB药物的长期应用，血钾的逐渐升高，高钾本身又是醛固酮分泌的，因此这可能也是单独阻断血管紧张素Ⅱ效果欠满意的原因之一。

为了探讨这些问题，我们最近从三个方面进行实验。第一个实验通过在同一只大鼠体内（血压、血糖环境相同）阻断一侧的AngⅡ受体表达，发现被阻断的一侧肾小球病变确实比未阻断的一侧要轻。所以我们认为局部肾素血管紧张素系统确实在糖尿病肾病中发挥着作用。第二个实验是将先天性AngⅡ受体基因缺陷的（小鼠一生下来就被敲除掉AngⅡ受体基因）和正常的有AngⅡ受体基因的成年小鼠制作成是糖尿病模型比较糖尿病肾病的肾脏病变程度。理论上应该是无AngⅡ受体的小鼠糖尿病肾病的肾脏病变轻于有AngⅡ受体的，但实际上我们做出来的结果正好相反。分析原因可能是由于在敲除了血管紧张素Ⅱ受体基因小鼠中造成糖尿病后，由于代偿作用致使肾素表达增加，醛固酮升高，AngⅡAT1b受体也升高，这些反而使病变更重。因此存在糖尿病的情况下肾素血管紧张素系统的作用机制变得更为复杂。

总之，需要强调的是在评价使用ACEI/ARB类药物来治疗糖尿病肾病时，不能片面地看待此问题，还需要综合考虑病程阶段、患者个体特点，大多数情况下单独应用血管紧张素转化酶抑制剂是不够的，可能还需要用醛固酮受体阻滞剂，或肾素受体阻滞剂，这些药物的联合应用才可能使糖尿病肾病的治疗效果更好一些。